A inauguração da Avenida Paulista deu-se em 8 de dezembro de 1891, e foi projetada pelo engenheiro uruguaio Joaquim Eugenio de Lima, que junto com mais dois sócios adquiriram parte da Chácara do Capão, incluindo a área do morro do Caaguaçú. Essa área foi toda loteada, sendo aberta uma avenida no alto do espigão com o nome de "Paulista".

Foi reservado um grande bosque para ser um parque público, sendo encarregado o paisagista francês Villon a fazer o ajardinamento e construção de um pavilhão restaurante. Sua grandeza e símbolo da cidade já estava definida para o futuro. Para a época era algo nunca visto: muito larga com três vias separadas por magnólias e plátanos, e com imensos lotes de cada lado. Já apedregulhada em 1894, foi beneficiada em 1903 com a colocação de macadame em seu leito, e viria a ser a primeira via pública asfaltada e arborizada em São Paulo. No ano de 1899 a colônia inglesa inaugurou na Avenida Paulista o Colégio Anglo-Brasileiro; posteriormente em 1918, suas instalações foram ocupadas pelo colégio São Luiz.

Em 1906 foi construído o Sanatório Santa Catarina, quando as irmãs da Ordem de Santa Catarina adquiriram o terreno para construir a sede da sua congregação. Também foi construído o Instituto Pasteur, destinado a vacina contra a raiva de animais.

Nas décadas de 1920 e 1930, a Avenida Paulista atingiu seu pleno fastígio, e nela realizava-se o corso carnavalesco. Na década de 1930 havia na Paulista o "Trianon", constante de uma belvedere e um salão para reuniões dançantes; sua denominação evocava o palacete e jardim do mesmo nome, em Paris. O jardim recebeu vários nomes, desde Villon, Trianon e finalmente passou a chamar-se "Siqueira Campos" após a morte desse oficial militar em 1930. O Parque Siqueira Campos, ficou abandonado durante anos; em 1968 o prefeito Faria Lima cogitou de reformá-lo com base em projetos do arquiteto Clovis Olga e do paisagista Roberto Burle Marx, mas tal reforma não chegou a ser efetivada, sendo feitas somente pequenas obras no Parque.

No lugar do Belvedere projetado para o local onde existira o Trianon, veio a ser construído um edifício denominado também "Trianon", que foi demolido em 1950, e no local ergueu-se um edifício para sede do Museu de Arte de São Paulo (o MASP) que foi denominado "Assis Chauteaubriand" por decreto municipal de 1968. Este prédio foi projetado pela arquiteta Lina Bo Bardi, com um vão livre de 80 metros; tem ainda um bloco inferior e um Belvedere. Esse museu é considerado um dos mais importantes da América Latina, pela riqueza do acervo nele existente. Durante anos a Avenida Paulista foi artéria tipicamente residencial, sendo proibida a construção de prédios de apartamentos.

A lei 4313 de 1952 acrescentou o artigo à lei 3571 de 1937 para permitir a construção, na Avenida Paulista, edificações de cunho assistencial-hospitalar, educacionais, órgãos de imprensa e televisão, além de cinemas e teatros. Essa nova lei, promulgada pelo prefeito Armando de Arruda Pereira, também veio permitir construções verticais naquela avenida. Posteriormente , a permissão foi estendida a estabelecimentos comerciais, escritórios, etc. A lei 7166 de 1968 aprovou o plano de alargamento de trecho da Avenida Paulista; foram desapropriados os 10 metros de cada lado da avenida, correspondente aos recuos obrigatórios dos prédios, quando então essa via pública passou a ter 48 metros de largura.

Hoje, a região abriga um dos maiores complexos hospitalares do mundo, e o maior centro empresarial financeiro da América Latina. Um pólo de decisões comparado ao da Quinta Avenida de Nova York. Sedes de entidades como Fiesp, Senai, Sesc e Sesi; bancos americanos, europeus e latinos ao lado de agencias de bancos nacionais; escritórios de empresas multinacionais; escritórios de grandes empresas nacionais; consultorias, construtoras, seguradoras, exportadoras, câmaras de comércio exterior, consulados e mesas de operações e câmbio; sedes de ministérios, conselhos regionais de profissões variadas, sindicatos e confederações esportivas; emissoras de radio e TV, agencias de publicidade; museus, cinemas e teatros; shoppings e galerias; restaurantes finos, lanchonetes de fast-food; livrarias, escolas e faculdades; igrejas; parques e moradias.

Ao longo dos 2,8 km da avenida, servidos pelo Metro, 450 mil pessoas circulam na região diariamente, trabalhando, estudando, negociando, em busca de saúde, lazer ou compras, num ritmo todo peculiar, um pulsar característico da vida paulistana, retratada pelo seu símbolo. Dentre as poucas mansões que restaram na Avenida Paulista encontra-se a denominada "Casa das Rosas", tombada pelo seu valor histórico.